2018创新药系列报告之溶瘤病毒

　　溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法重要方向，市场潜力巨大：肿瘤免疫疗法目前已成为抗肿瘤药物市场的中坚力量，全球市场规模预计将会从2016年的430亿美元增长到2022年的近千亿美元，占据抗肿瘤药物市场超过一半的份额，年复合增长率达到14.6%。溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法的重要分支，2015年T-vec的获批标志着溶瘤病毒疗法的成熟。近期，溶瘤病毒联合用药的临床试验频传喜讯，各大制药公司也在通过合作/并购等方式积极布局溶瘤病毒药物，十亿美元级并购频现。相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。溶瘤病毒有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。

　　销售限制性因素有望解除，市场或迎来爆发：目前已上市的安柯瑞和T-vec获批上市后的销售额并不惊艳，两大主要限制因素为：（1）无颠覆疗效，获批适应症有限；（2）给药途径（瘤内注射）限制临床使用。然而，近期溶瘤病毒联合其他抗癌药物针对多种癌症的临床试验不断有显著疗效报道，通过静脉注射给药的溶瘤病毒研究也不断取得新进展，最快产品即将进入III期临床。随着临床研究的不断发展，这两项限制溶瘤病毒市场规模的因素有望解除，或为溶瘤病毒药物市场的爆发奠定基础。

　　国内公司通过自主研发与合作引进溶瘤病毒，前景光明：自2005年我国批准第一个溶瘤病毒产品安柯瑞以来，我国溶瘤病毒的研究热情不减。目前已有超200种在研的溶瘤病毒，其中近10个自主研发的溶瘤病毒产品进入临床研究阶段。另外，不断有大型药企通过合作引进国外较成熟的溶瘤病毒药物，在我国进行临床研究和商业化。自主研发与合作引进共同促进了我国溶瘤病毒药物的研究与商业化进程，紧跟全球研究与开发步伐，市场前景光明。

　　投资策略与重点关注个股：参考临床研究成果及产业化能力，我们重点推荐关注恒瑞医药（600276）、天士力（600535）、安科生物（300009）、乐普医疗（300003）以及李氏大药厂（0950.HK）。

　　风险提示：药物研发失败风险、政策变化风险、替代疗法出现的风险、销售不及预期风险。

　　1 溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法重要方向，市场潜力巨大

　　1.1免疫疗法为肿瘤治疗革命性理念，2022年市场将达千亿量级

　　根据WHO报道，肿瘤目前已经是继心血管疾病的世界第二大死因，全球有近1/6的死亡是由癌症造成的。《2015全球癌症统计》数据显示，2012年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡人数达820万。预计到2025年，全球每年新增癌症病例数将高达2449万例。相应的，根据IMS数据显示，抗肿瘤药物自2007年超过降血脂药物后，销售规模一直处于全球医药市场的首位，从2010年的564亿美元增长到2016年的912亿美元，增速逐年增长，2016年同比增速达到15.5%，预计未来仍会以超过12%的增速持续增长，远高于处方药市场的6%增速。

　　在目前的癌症治疗手段中，免疫疗法无疑是最受关注的癌症治疗方法。免疫疗法不同于传统的手术、放疗、化疗和靶向药物对肿瘤的直接杀伤作用，而是通过激活机体自身的免疫系统，利用免疫系统的抗肿瘤作用而消灭肿瘤细胞，具有疗效好，副作用小和防止复发等优点。免疫疗法的出现不仅在革命性地改变癌症治疗的标准，同时也革命性地改变了治疗癌症的理念，被称为继传统化疗药物、靶向治疗后肿瘤治疗的第三次革命。

　　1986年第一个癌症免疫治疗药物IFN-α获批用于毛细胞白血病。截至2017年，已有26个肿瘤免疫治疗药物获批。近几年，几款临床效果显著的免疫治疗药物，尤其是肿瘤免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4等）、细胞治疗和靶向CD3的双向抗体的获批，促进了肿瘤免疫治疗市场规模的迅速增长。

　　Zion Market Research数据显示，2016年全球肿瘤免疫治疗药物市场规模达到430亿美元，随着新的免疫治疗药物不断进入市场和现有免疫治疗药物新适应症的不断获批，保守估计，该市场仍将以14.6%的增速增长，预计2022年将达到近千亿美元，占据抗肿瘤药物市场超过一半的份额。

　　1.2溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法新秀，已有代表性产品获批

　　近十几年，溶瘤病毒可以通过诱导机体的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤的机制逐渐明确。自2011年德国科学家Jean Rommelaere第一次在文章中将溶瘤病毒疗法称作肿瘤免疫治疗以来，溶瘤病毒目前已经被大众接受作为肿瘤免疫治疗的重要分支。而相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。

　　由于病毒基因组小，相对易于通过基因工程手段进行多种改造，且病毒的改造和包装是生物医学常规试验手段，技术相对成熟，价格也相对低廉。因此，溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌细胞与正常细胞的不同来做相应的改造，做到特异性靶向癌细胞。

　　由于大部分癌细胞自身清除病毒的机制受损（如正常细胞清除病毒的关键因子蛋白激酶R(PKR)在癌细胞中缺失），所以病毒更容易在癌细胞中复制扩散。另外，近几十年，随着研究的不断深入，科学工作者们利用癌细胞和正常细胞中很多信号通路和代谢等的不同，通过筛选特异病毒品种和改造病毒基因组，不断提高溶瘤病毒对肿瘤的靶向性，降低其对正常细胞的危害，提高安全性。例如：

　　已获批的T-vec敲除了HSV-1（单纯疱疹病毒1型）的γ34.5基因，γ34.5基因可以抑制正常细胞对病毒的清除机制，γ34.5基因敲除后，病毒不能在正常细胞中复制；而癌细胞中这一机制缺失，γ34.5基因敲除后不影响病毒在癌细胞中的复制。

　　目前处于III期临床的JX594(Pexa-Vec)敲除了牛痘病毒（vaccinia viruses）的TK（胸苷激酶，thymidine kinase）基因，而病毒的复制与细胞中TK水平有关，所以敲除了TK的JX594仅能在TK活性高的癌细胞中进行复制，不能在正常细胞中复制（正常细胞TK活性低）。

　　CG0070是在腺病毒主管复制的基因E1A前加了E2F-1启动子，E2F-1受视网膜母细胞瘤抑制蛋白（Rb）的调控，而Rb在膀胱癌中缺失，Rb的缺失激活E2F-1的转录活性，使得E1A基因表达，病毒可以特异性在膀胱癌中复制。

　　Reolysin是未经改造的野生型呼肠孤病毒，其增殖依赖Ras 信号通路的激活，所以仅能在Ras激活的癌细胞中特异性增殖。

　　另外，随着对癌症特征的不断研究和病毒改造技术的不断成熟，靶向性更好、杀伤效率更高的新的溶瘤病毒品种也在不断涌现。例如，柯萨奇病毒CAVATAK（CVA21）可特异性结合高表达ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）蛋白的癌细胞；改造的腺病毒Ad5/3-Δ24，可以特异性结合卵巢癌中高表达的整合素（integrins）；SG7011let7T将腺病毒复制蛋白E1A带上在正常细胞中高表达而肿瘤细胞中低表达的microRNA的靶标序列使E1A在正常细胞中被降解，在癌细胞中特异高表达，从而达到在癌细胞中特异性复制等。

　　目前已有3个溶瘤病毒产品获批上市，其中T-vec(Talimogene laherparepvec, Imlygic)是目前FDA批准上市的唯一一个溶瘤病毒产品，在2015年10月获批上市用于晚期黑色素瘤的治疗。另外有6个溶瘤病毒产品处于III期临床研究阶段。

　　1.3 溶瘤病毒联用获疗效突破，有望释放巨大市场潜力

　　2015年10月，FDA批准T-vec（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）用于手术切除后复发的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗，是FDA批准的第一个溶瘤病毒疗法。但由于

　　（1）仅有不到10%的黑色素瘤患者适合T-vec的治疗。因为黑色素瘤患者进展到不可切除但又不需要激进系统治疗的病人并不常见；

　　（2）T-vec用于上市申请的III期临床试验疗效并不显著，仅比对照组提高了4.4个月的中位生存期；

　　（3）2015年后治疗黑色素瘤临床效果更好的新药Yervoy、Opdivo、Keytruda等连续获批;

　　（4）医护人员对于基因工程改造病毒这一全新的癌症治疗方法的接受需要时间；

　　（5）Amgen的团队并不擅长销售此类产品；

　　使得T-vec每年的实际销售额并不高。T-vec上市后经过半年的推广，2016年第二季度后销售趋稳。2017年T-vec的销售额仅为4233万美元。

　　但是，溶瘤病毒疗法由于其良好的安全性和多途径杀伤肿瘤的机制，使得其在肿瘤联合用药领域存在巨大的市场潜力。近期溶瘤病毒与其他抗癌药物的联合用药的实验结果接连公布，溶瘤病毒在联合免疫检查点抑制剂等方面都显现出良好的抗肿瘤效果。甚至在PD-1抑制剂治疗效果不佳的三阴性乳腺癌和脑瘤中也显示出良好的抗肿瘤效果（在临床前研究中对三阴性乳腺癌的治愈率达90%），颠覆了业内对溶瘤病毒治疗效果不看好的传统认识。

　　以具有相对可比临床数据的晚期恶性黑色素瘤的治疗为例，T-vec与PD-1抑制剂联合用药可使有效率翻倍，达62%，疾病控制率达到76%，并且副作用小。

　　1.4溶瘤病毒或成PD-1抑制剂最佳伴侣，全球市场有望达百亿美元

　　目前已上市的T-vec的年平均费用约为5.4万美元：

　　单价：4872.45美元（100百万个PFU/ml）；57.20美元（1百万个PFU/ml）

　　用量：首次注射3周后进行第二次注射，然后每两周注射一次，持续至少6个月，首次注射1百万PFU/ml，后续每次100百万PFU/ml

　　年平均治疗费用：53654.15美元=11×4872.45+1×57.2美元

　　PD-1抑制剂的年平均治疗费用约15万美元，预计全球峰值销售额为300亿美元，假设溶瘤病毒单用及联用可以实现与PD-1抑制剂覆盖同样数量的患者，则溶瘤病毒未来的峰值销售额可达100亿美元。

　　同样，预计中国PD-1抑制剂的峰值销售额约300亿人民币，则溶瘤病毒在中国的峰值销售额也约为100亿元。

　　未来随着溶瘤病毒疗法在癌症联合用药潜能的不断释放、适应症的不断扩大和医护人员接受程度的提高，溶瘤病毒联合用药有望复制PD-1抑制剂的发展路径，迎来市场潜力的大爆发。

　　2 溶瘤病毒：百年发展，商业化爆发在即

　　溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用，但大多数病毒病具有较强的病原性，并不能直接用来治疗肿瘤。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒，如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒。也有少数天然的未经改造的溶瘤病毒，如呼肠孤病毒。其中以基因改造后的腺病毒和单纯疱疹病毒研究最广。

　　2.1 溶瘤病毒经历百年发展，目前技术成熟，疗效被认可

　　利用病毒治疗肿瘤的概念已有 100 多年的历史，早在 1904 年，就有报道一位 42 岁换白血病的女性因感染流感而使肿瘤有所消退。之后在 1912 年，意大利医生发现注射狂犬病毒疫苗可以引起宫颈癌消退，由此诞生了溶瘤病毒疗法这一新兴概念和一系列相关研究。上世纪 50 年代到 70 年代，研究人员开展了大量的利用野生型病毒治疗肿瘤的临床试验，但是由于当时技术和临床试验研究所限，虽然溶瘤病毒在临床试验展示出一定的抗肿瘤效果，但由于无法有效控制病毒的病原性，溶瘤病毒一直处于癌症疗法的次要地位。

　　直到上世纪 80 年代，基因工程技术的出现使改造病毒基因组成为可能，随后基因工程改造的减毒和高选择性的病毒出现。1991 年，临床前动物实验报道了胸苷激酶(Thymidine kinase ,TK)敲除的基因改造人单纯疱疹病毒 I（HSV-1）可以在小鼠体内抑制胶质瘤的生长，延长小鼠生存期，并且具有良好的安全性。

　　1996 年，基因改造的腺病毒 ONYX-015 进入 I 期临床试验。2004 年，RIGVIR，一款非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒（enteric cytopathic human orphan virus）在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤，成为第一款获得监管机构批准的用于癌症治疗的溶瘤病毒。

　　2005 年，改造的腺病毒 H101（Oncorine，重组人 5 型腺病毒注射液，安柯瑞）在中国获批上市，但临床疗效目前还未得到国际认可。

　　2015 年 10 月，FDA 批准 T-vec（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）的上市，2016 年又分别在欧洲和加拿大获批上市，标志溶瘤病毒技术的成熟和对溶瘤病毒治疗癌症的正式认可。

　　2.2 多种路径杀伤肿瘤细胞，溶瘤病毒是一种可编程的“活药”

　　溶瘤病毒是一种可编程的“活药”，可以通过多种路径来杀伤肿瘤，有效避免耐药性。目前认为溶瘤病毒杀伤肿瘤主要有三方面作用机制：

　　（1）在肿瘤细胞中特异繁殖，直接裂解癌细胞。一直到 2000 年左右，科研人员还大多以为这是病毒杀伤肿瘤的主要方式，溶瘤病毒被认为是一种单纯的病毒疗法，相关工作也都集中在提高病毒裂解效率和肿瘤细胞选择性上。

　　（2）2000 年后，科研人员才逐渐发现，病毒可以通过多种途径（增加肿瘤抗原暴露、调节肿瘤微环境、增加肿瘤微环境免疫细胞浸润、活化免疫细胞、通过携带的免疫调节因子刺激机体免疫系统等）来诱导全身系统的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤。

　　因此，溶瘤病毒疗法已经从一种单纯的肿瘤病毒疗法归类为一种新型的肿瘤免疫治疗药物，基因改造思路也发生变化，比如，开始在溶瘤病毒基因组中加入一些免疫调节因子的基因（如T-vec的GM-CSF）。

　　（3）另外，还有报道表明，有些病毒可以通过感染肿瘤相关的血管内皮细胞，阻止肿瘤血管生成，导致肿瘤细胞坏死而间接杀死肿瘤细胞。

　　此外，溶瘤病毒还可以做多种改造，作为载体插入治疗性基因，通过多种途径协同作用杀伤肿瘤细胞，可以有效避免目前单一靶点抗癌药物普遍存在的耐药性问题。目前有近百种在研的外源基因，主要分四类：

　　（1）细胞死亡相关分子（celldeath related），可以直接诱导肿瘤细胞的死亡。如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），抑癌基因 P53 等；

　　（2）抗血管生成的分子（anti-angiogenic），抑制肿瘤组织血管生成。如内皮抑素、血管内皮细胞生长抑制因子（VEGI）；

　　（3）免疫调节因子（immunomodulatory），如免疫相关细胞因子（GM-CSF，IL-2，干扰素），趋化因子（CCL5，CCL20，CCL21），其他可诱导抗肿瘤免疫反应的因子（病毒膜蛋白，HSP70）等；

　　（4）抑制肿瘤相关基因的小 RNA 分子（small RNA），如 miRNA，siRNA，shRNA 和 lncRNA 等。

　　3 药物联用+给药途径突破，市场或将迎来爆发拐点

　　溶瘤病毒作为一种新型的肿瘤治疗方式一直广受关注，但是目前获批的有的两款溶瘤病毒安柯瑞和 T-vec 的销售并不惊艳。PDB 样本医院中安柯瑞 2016 年的销售额仅为 770 万元，Bloomberg 数据显示 2017 年 T-vec 的销售额也仅为 4233 万美元。我们认为销售受限的主要原因在于:

　　（1）无颠覆疗效，获批适应症有限；

　　（2）给药途径（瘤内注射）限制临床使用。

　　但随着临床研究的不断发展，近两年溶瘤病毒在联合用药方面不断有颠覆性临床疗效报道，尤其与 PD-1 抑制剂的联合用药方面，证明有颠覆性临床效果，副作用少且可控，并且联用协同效应产生的机制也逐渐清晰。另外，溶瘤病毒给药方式也不断有新的突破，使得其他更便捷的给药方式（如静脉注射给药等）成为可能，有利于溶瘤病毒用药范围的扩大。

　　3.1 联合用药：与免疫检查点抑制剂联用，正广泛进行临床试验

　　肿瘤异质性下，联合用药为行业趋势。肿瘤不是大量孤立增殖的癌细胞，而是彼此之间相互参与异质性作用的、由多个不同类型细胞构成的复合组织。研究报道，即使同一处肿瘤的不同区域也具有多种遗传模式，而且癌细胞还会不断改变其遗传组成。肿瘤的这种异质性是引发通过单一途径起作用的药物产生抗药性和疗法失败的主要原因，而多靶点、不同抗癌机制的药物联用有望改善这一问题，是目前抗肿瘤药物的研发热点。抗癌药物联用的临床试验占所有抗癌药物临床试验的比例远高于联合用药在其他疾病领域的比例。

　　溶瘤病毒因其良好的安全性和多种途径的抗癌机制，成为肿瘤联合用药的良好选择。近期不断有溶瘤病毒联合用药的临床前和临床研究数据公布，证明溶瘤病毒联合用药具有好的安全性和颠覆性疗效。

　　溶瘤病毒尤其在与免疫检查点抑制剂的联合用药中体现了非常好的疗效：溶瘤病毒在快速裂解肿瘤细胞的同时会释放肿瘤特异性抗原（tumor cell lysis and antigen release），诱发全身性的抗肿瘤反应，增加肿瘤组织处的天然免疫系统细胞（如 NK 细胞、吞噬细胞）浸润（Innate cell infiltration）和 T 细胞浸润（T cell infiltration ），但肿瘤微环境会通过增加调节性 T 细胞（“汉奸细胞”）或提高肿瘤自身 PD-L1 的表达来抑制这种系统性的抗肿瘤反应。而免疫检查点抑制剂（CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体）可以通过清除调节性 T 细胞、抑制 PD-1/PD-L1 的抑制作用而打破这种肿瘤微环境对抗肿瘤免疫的抑制，起到协同增强的效果。另外，在肿瘤裂解释放的肿瘤特异性抗原对 T 细胞的激活过程中（在淋巴结中进行，lymph node），免疫检查点抑制剂还可以放大抗原递呈细胞对T细胞的激活作用，产生更多活性的 T 细胞。

　　溶瘤病毒的联合用药有望释放溶瘤病毒巨大的市场潜力。目前除了已获批的 T-vec 之外，其他 6 个处于 III 期的溶瘤病毒产品中，有 5 个（除 CG0070）都在进行联合用药的临床试验。

　　早期的联合用药主要都是与传统肿瘤治疗方式（放、化疗等）的联合用药，随着免疫检查点抑制剂的获批，近两年与免疫检查点抑制剂的联合用药开始广泛进行。

　　以安进的 T-vec 为例，T-vec 目前在 clinicaltrials.gov 登记的 33 个有效的临床试验中，有 16 个是与其他药物联用的临床试验，其中 8 项是与免疫检查点抑制剂的联合用药。

　　其他 5 个处于临床 III 期溶瘤病毒产品的联合用药情况见附录 6.1。

　　3.2 给药途径：突破可期，静脉注射潜力最大

　　目前溶瘤病毒的给药途径主要为瘤内注射，因为

　　（1）人体内广泛存在这些常用病毒的膜受体，病毒感染过程并无肿瘤特异性；

　　（2）人血清中也存在这些常见病毒的特异抗体，会很快的中和移除这些病毒；

　　（3）血液对病毒的稀释作用、肿瘤微环境抑制病毒对肿瘤组织的有效浸润等原因，导致溶瘤病毒很难特异性的聚集在肿瘤组织处并达到有效浓度。

　　这一给药方式的限制，使得目前溶瘤病毒主要应用在离体表近的、便于手术的癌症类型中，开发更有效的给药方式才能扩大溶瘤病毒的应用范围。

　　有大量的临床前研究在尝试溶瘤病毒的静脉给药方式，如寻找新型的病毒、用纳米材料包裹病毒等方式。目前已有近 10 种进入临床研究阶段并取得初步结果的可通过静脉给药的溶瘤病毒产品，其中 Reolysin 已经完成静脉给药的II期临床试验，并取得良好的临床疗效，即将进入临床 III 期，有望成为第一个通过静脉给药的溶瘤病毒产品。Enadenotucirev 也是一款以静脉注射给药的溶瘤病毒产品，正在进行的 I 期临床试验取得良好效果。另外，部分瘤内注射的溶瘤病毒也在静脉注射给药的临床前和临床研究。

　　Reolysin

　　Reolysin 是由 OncolyticsBiotech 公司开发的目前进展最快的可通过静脉注射给药的天然溶瘤病毒（呼肠孤病毒，Reovirus）。2017 年 11 月，阿诺医药购买了其亚洲权益。目前注册的 26 个临床试验中 24 个是通过静脉注射方式给药。Reolysin 在 2015 年获得美国 FDA 的孤儿药认定，用于治疗卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。公司 2017 年公布的治疗晚期转移性乳腺癌的临床 II 期数据中，Reolysin 与紫杉醇(Paclitaxel)联合用药可以有效延长患者总生存期（从 10.4 个月延长到 17.4 个月），因此获得了 FDA 用于转移性乳腺癌治疗快速通道的指定。公司目前正在积极开展 Reolysin 用于转移性乳腺癌的 III 期临床试验。

　　Enadenotucirev（ColoAd1）

　　Enadenotucirev（ColoAd1）是由 PsiOxus Therapeutics Ltd 开发的可通过静脉注射给药的溶瘤病毒，Enadenotucirev 是一种通过定向进化筛选的、具有更强抗肿瘤效果和血液稳定性的非天然存在的 B 组 Ad11p/Ad3 嵌合腺病毒，由于其经过在新鲜血液存在情况下的杀伤肿瘤效果筛选，理论上具有更好的静脉注射稳定性，可通过静脉注射方式给药。

　　Enadenotucirev 目前已经完成静脉注射给药的I期临床试验，显示出良好的安全性和静脉注射稳定性。在静脉注射给药的情况下，Enadenotucirev 可以特异感染肿瘤细胞，并引起肿瘤组织中 CD8+ T 细胞的浸润（标志激活机体抗肿瘤免疫）。正在进行的 OCTAVE 和 EVOLVE 试验也已经取得阶段性结果。目前与 Bristol-Myers Squibb 合作开展的与 PD-1 抑制剂 -Opdivo（nivolumab）联合用药的临床试验正在进行，目前没有具体数据公布。

　　其他几款在研静脉注射给药方式的溶瘤病毒产品介绍见附录 7.2。

　　4 国际巨头纷纷布局溶瘤病毒产品

　　上世纪 90 年代后，随着现代规范的溶瘤病毒临床试验不断增多，溶瘤病毒临床疗效和作用机制逐渐明确。尤其在安进（Amgen）溶瘤病毒产品 T-vec（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）的获批之后，全球各大制药公司不断通过并购等方式引进溶瘤病毒产品丰富自己的产品线（如 Merck、JNJ 等），而有潜力的溶瘤病毒原研企业也逐渐获得资本市场认可，开始通过上市等方式融资（如 Oncolytics Biotech 等）。

　　以下是四家重点溶瘤病毒产品对应的公司介绍：

　　4.1 安进（Amgen）：生物药巨头，上市首款溶瘤病毒

　　美国 Amgen 公司成立于上世纪 80 年代，以基因克隆技术起家研发了当时轰动整个行业的抗贫血产品 Epogen，也因此奠定了公司在整个血液疾病领域的重要地位。经过多年的发展，Amgen 开始以收购和风投等形式不断的开疆辟土，在短短的十多年内拿下了 6 家制药公司。其中 Immunex 的 Enbrel、Onyx 的 Kyprolis 和 Micromet 的 Blincyto 都成为了 Amgen 缺一不可的业绩主力。成功的收购历史不仅仅证实了 Amgen 对行业的透析能力和在科研技术方面的实力，更展示了公司向肿瘤领域延伸的实力。

　　目前公司已有 4 款抗癌药物，分别为治疗急性淋巴细胞白血病的博纳吐单抗、多发性骨髓瘤的卡非佐米、直肠结肠癌的帕妥木单抗以及治疗骨巨细胞瘤的德尼单抗。2011 年，Amgen 继续扩充药品覆盖范围，以 10 亿美金收购 Biovex 并将其抗黑色素瘤产品 OncoVexGM-CSF 溶瘤病毒收入自有研发体系内，后改名为 Imlygic(talimogene laherparepvec)，俗称 T-vec。该药物分 106 PFU/mL 和 108 PFU/mL 两种浓度，于 2015 年 10 月在美国通过 BLA 成为首个 FDA 批准上市的溶瘤病毒产品；同年 12 月因受到 EMA 大力举荐在欧洲获批上市。

　　据美国疾病控制与预防中心报道，美国黑色素瘤发病率逐年增长，2017-2018 年发病人数高达 9 万，而死亡率却呈下滑趋势，并且五年存活率长期保持在 91.5％，这或多或少受益于近年来医药领域在生物药、靶向药等方面不断的创新和发展。美国国家癌症研究所指出晚期不可切除复发性黑色素瘤的治疗方针包括病灶内治疗、癌症免疫疗法、阻断细胞信号传导机制、普通化疗以及姑息疗法，而 T-Vec 则是一款融合了病灶内治疗和癌症免疫疗法双重概念的生物药，其目的是为了达到在裂解癌细胞的同时激发人体自身免疫系统抗癌能力。

　　T-vec（Imlygic）是一种基因改造后的 HSV（单纯疱疹病毒、Herpes Simplex Virus）靶向溶瘤病毒，ICP34.5 基因的剔除使它只能在癌细胞中复制并将其裂解；另外，ICP47 剔除以及 US11、GM-CSF 的插入在弱化了免疫系统逃逸的同时增强了人体树突细胞的抗癌能力。据三期临床数据显示，病灶内注射 Imlygic 溶瘤病毒产生的持久应答率比注射单一 GM-CSF 因子高出 14.2 pp，整体应答率高出 20.7 pp，整体存活率超出 4.4 个月。

　　此外，Amgen 仍在继续尝试 T-Vec 与其他抗癌药物联合使用并积极向各个不同的癌症领域挑战。2017 年 9 月《Cell》发表的一项 Ib 期治疗晚期转移性黑色素瘤的临床数据显示，T-vec 与 Keytruda(Pembrolizumab)的联合用药具有良好的安全性，副作用没有比单独用药严重。两者联用可以有效改善肿瘤微环境，增加肿瘤中 T 细胞的浸润，增加肿瘤 PD-L1 和 IFN-γ 的表达，从而显著增强对 PD-1 抑制剂的应答效率。联用的总应答率（ORR, overall responserate）达到  62%，显著高于之前报道的两者单独用药的 30%-40%。完全应答率（CR, complete response rate）达到 33%，意味着三分之一的患者检测不到肿瘤存在。这项研究被评为《Cell》 2017 年十佳论文（“Bestof Cell 2017”），再次证明了溶瘤病毒良好的联用前景。目前 T-vec 有 8 个与免疫检查点抑制剂联合用药的临床试验正在进行。

　　4.2 SillaJen：变废为宝的韩国生物技术新秀

　　SillaJen 是一家韩国生物技术公司，于 2014 年收购美国旧金山 Jennerex 并将溶瘤病毒产品收入其自有研发管线中。在被收购之前，Jennerex 研发的 Pexa-Vec（JX594）就已分别获得欧盟 EMA 和美国 FDA 作为治疗专项攻克肝癌的孤儿药认定。2016 年 Pexa-Vec（JX594）3 期临床开始，并在 2017 年通过 CFDA 批准在中国进行3期临床试验。同年 SillaJen 与美国国家癌症研究所和 Regeneron 达成合作，共同开发 Pexa-Vec（JX594）与 PD1 抑制剂联合用药。

　　公司明星产品 Pexa-Vec (JX-594)由牛痘病毒改造而来。该产品在以下三个方面发挥作用：1. 选择性感染肿瘤细胞并在细胞内复制导致其溶解；2. 通过感染肿瘤管脉系统细胞，减少肿瘤血液供应；3. 通过激活人体自身的免疫系统识别并杀死肿瘤细胞。

　　具体在病毒设计方面，Pexa-vec 的复制和传播依赖于肿瘤细胞激活的 EGFR/Raf/Ras 信号通路。以及，Pexa-vec 中胸苷激酶(TK)基因被敲除，而在增殖能力强的癌细胞中胸苷激酶高表达，在正常细胞中胸苷激酶低表达，因此 Pexa-vec 只能选择性的在癌细胞中复制。此外，Pexa-vec 设计表达集落刺激因子（GM-CSF），用于刺激肿瘤特异性免疫反应。

　　Pexa-Vec（JX594）针对肝癌的III期临床试验正在进行

　　公司目前主要溶瘤病毒产品为 Pexa-Vec（JX594），另外还有两款 JX900 系列产品 JX970 和 JX929 处于临床前开发阶段。

　　JX-594 在之前的肝癌II期临床试验中表现良好的临床效果：（1）安全性：病人对两个剂量组都耐受，只出现类似流感症状的副作用；（2）有一例病人出现完全应答（CR），治疗后肿瘤消失；（3）高剂量组患者的平均总生存期（OS）为 14.1 个月，高于低剂量组的 6.7 个月。

　　JX-594 在 Clinicaltrial.gov 注册的临床试验有 19 个，目前进展最快的为与 Sorafenib 联合治疗肝癌的全球范围内的多中心临床试验 PHOCUS（NCT02562755），处于临床 III  期。另外，Pexa-Vec 与多种免疫检查点抑制剂（Nivolumab、Ipilimumab、Cemiplimab、Durvalumab、Tremelimumab等）联用的、采用瘤内注射或静脉注射给药的、用于肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌、肺癌等的临床 I/II 期试验也正在进行。

　　4.3 Merck：肿瘤免疫治疗时代的新王者，积极布局溶瘤病毒

　　默克公司（Merck）总部位于美国新泽西，是全球医疗行业领先者，为全球 140 多个国家提供创新的医疗解决方案和服务。2017 年，默沙东全球销售总额达 401 亿美元，研发投入达 64 亿美元。

　　溢价 160 %收购，IO 巨头布局溶瘤病毒

　　默克公司拥有重磅肿瘤免疫检查点抑制剂 Keytruda，与 BMS 同为全球肿瘤免疫疗法巨头。2018 年 2 月 21 日， Viralytics 与默克公司签署协议，默克公司拟通过子公司以每股 1.75 澳元的价格收购 Viralytics 全部股权，收购总金额约为 5.02 亿澳元（3.94亿美元）。

　　Viralytics 是一家致力于溶瘤病毒免疫疗法的研发和商业拓展的生物科技公司，拥有能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的溶瘤病毒。其核心产品是可静脉滴注的溶瘤病毒 CAVATAK，是一种基于 A21 型柯萨奇病毒（CVA21）的溶瘤病毒，具有治疗黑色素瘤、前列腺癌、肺癌和膀胱癌的潜力，其治疗晚期黑色素瘤的适应症于 2005 年 12 月获得美国 FDA“孤儿药认定”。目前该产品正在开展多项 I 期和 II 期临床试验。Viralytics 公司还有其他 4 种溶瘤病毒在临床前和发现阶段，包括柯萨奇病毒 CVA13、CVA15、CVA18 和人肠道孤病毒 EVATAKTM。

　　CAVATAK 溶解肿瘤特异性强，临床联合用药效果显著

　　Viralytics 公司的主要研究产品 CAVATAK 临床 II 期证明具有抗肿瘤活性，并具有良好的安全性。CAVATAK 或柯萨奇病毒（CVA21）具有在肿瘤部位和整个身体内直接靶向、感染、繁殖和破坏大范围癌细胞的潜力。CAVATAK 通过寻找并附着于在癌细胞表面高度表达的蛋白质（ICAM-1）而起作用。一旦与该蛋白质连接，病毒就能够将自身插入癌细胞，复制并分裂癌细胞，这一过程称为溶解。在此过程中，肿瘤细胞碎片被释放出来，并激活人体自身的免疫系统。

　　CAVATAK 有几个重要的属性，包括：

　　1. 针对外部受体的靶标，优先在癌细胞上过表达；

　　2. 潜在应用于各种癌症类型，包括前列腺癌，肺癌，黑色素瘤和膀胱癌；

　　3. 通过三种给药途径（病灶内，静脉内和膀胱内）的潜在应用开辟了应用于广泛癌症类型的潜力；

　　4. 低毒性，对患者的 3 级或更高不良事件水平低；

　　5. 与现有癌症治疗的潜在协同作用，有临床前和早期临床证据表明，CAVATAK 与下一代产品（如检查点抑制剂 YERVOY 和KEYTRUDA）结合使用可增加患者的临床益处；

　　6. 相对于更大的溶瘤病毒，CAVATAK 的小尺寸（25 纳米）和无包膜性质使其能够在体内传播得更广泛；

　　7. 快速复制周期（6 小时）可能利于更快速的响应。

　　CAVATAK 诱导的肿瘤微环境变化可以引起强烈的局部和全身抗肿瘤反应。这些变化包括免疫细胞浸润的增加和免疫检查点分子如 PD-L1 的上调。通过这些选择性的作用机制，该疗法提供更大的耐受性和疗效，为癌症患者提供更好的临床益处和生活质量的希望，这些患者难以用当前的治疗方法治疗。

　　Viralytics 公司完成的 2 期 CALM 试验证明了 CAVATAK 作为晚期黑色素瘤患者的单一药物的疗效和耐受性。此外，还完成了一项评估 CAVATAK 作为单一药物并与标准化疗联合用于浅表性膀胱癌患者的 1 期临床试验。CAVATAK 目前正在几项 1b 期临床试验中与检查点抑制剂联合用于晚期黑色素瘤，肺癌和膀胱癌患者的研究。

　　4.4 Oncolytics Biotech：核心溶瘤病毒产品值得期待

　　Oncolytics Biotech In. 在 1998 年由加拿大卡尔加里大学的几个科学家成立，并且在 2000 年在多伦多证券交易所上市，目前 Oncolytics 市值 0.77 亿美元，暂时 Oncolytics 公司还没有产品销售收入。

原研产品 Reolysin 已进入III期临床阶段

　　Reolysin 是从人类呼吸道肠道病毒分离出来的免疫肿瘤病毒变体，本身并没有致病性，可以通过选择性感染和摧毁 Ras 信号通路异常的癌细胞来治疗实体瘤和血液恶性肿瘤。Reolysin 采取静脉注射的方式给药，更加安全便捷。公司目前正在积极开展 Reolysin 用于转移性乳腺癌的 III 期临床试验，预计 2018 年完成 III 期临床的设计与注册。

　　2015 年，溶瘤病毒 Reolysin 获得美国 FDA 授予的罕见病药物资格，用于治疗卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。2017 年 5 月，Reolysin 获得了 FDA 治疗转移性乳腺癌的快速通道资格认证。

　　Oncolytics Biotech 公司的研发主要集中在三个方面：联合化疗导致癌细胞的降解；结合免疫调节剂调节免疫系统靶向治疗；免疫组合产生适应性免疫应答。该公司现在有超过 415 个专利，遍布全球（美国超过 60 个）。

　　通过合作谋求更大发展

　　Oncolytics 将会通过与其他生物制药公司的合作发展壮大。该公司与 Celgene 和 Myeloma UK 合作的第一个项目就是联合 REOLYSIN 和 Imnovid/Revlimid 来治疗复发性多发性骨髓瘤。他们最近也宣布将会和 Adlai Nortye 公司合作，一起研究用 REOLYSIN 治疗乳腺癌。此外，他们还与国际癌症组织（NCI）、利兹大学、加拿大癌症研究协作组，以及德克萨斯大学癌症治疗和研究中心有临床合作。目前，Oncolytics 公司与 Millipore Sigma 签订了商业供应协议，REOLYSIN 正在进行商业化生产。

　　2017 年 11 月，Oncolytics 公司与杭州的阿诺医药签订了区域许可协议，阿诺医药出资 866 万美元，获得了 REOLYSIN 在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）、新加坡和韩国的独家开发及销售权利。

　　5 自主开发与合作引进双翼齐飞，中国溶瘤病毒前景光明

　　2005 年安柯瑞的获批极大的加速了我国溶瘤病毒的研究。2005 年后，我国溶瘤病毒的相关研究报道在全球溶瘤病毒报道中的占比迅速增加，在 2012 年达到峰值。2005 年前，我国溶瘤病毒在研品种主要为腺病毒（Adv，66%）和单纯疱疹病毒（HSV，10%），之后随着研究的深入，发现的可用病毒品种逐渐丰富。2016 年，我国最主要的四种在研溶瘤病毒品种主要是重组腺病毒（40.5%），重组单纯疱疹病毒（18.9%），新城疫病毒（NDV 10.8%）和甲病毒属M1（alphavirus M1,10.8%）。

　　目前，我国在研溶瘤病毒超过 200 种，近 10 个公开的、国内公司自主研发的溶瘤病毒治疗癌症的临床试验正在进行。

　　另外，还有一些值得关注的从国外引进的处于临床阶段的品种和国内在研的处于临床前阶段的品种。

　　6 国内投资标的推荐

　　6.1 恒瑞医药（600276）：积极布局创新药的国内研发巨头

　　未来十年将是我国创新药高速发展的阶段，恒瑞医药是率先执行“创新”与“国际化”两大战略的国内药企，正处于从传统仿制药企向创新型大药企转变的关键时期。未来5 年将是公司创新药快速崛起的 5 年，大品种的集中获批和快速放量将推动公司创新药收入规模高速增长。

　　国内创新标杆，重磅品种将陆续获批上市，加快创新转型。公司已申报 1 类（包含原 1.1 类化药分类及1类生物制品与新分类1类化药）创新药品种多达 34 个，遥遥领先国内其他药企，是公司实现创新转型的核心保障。公司已上市 1.1 类新药 2 个，艾瑞昔布新进国家医保，放量在即；阿帕替尼上市后快速放量，2016 年销售额约 10 亿元，未来峰值销售额有望突破 25 亿元，成为驱动公司成长的重磅品种。以吡咯替尼和 PD-1 为首的创新品种，未来有望加速上市，抢占各用药领域的头筹。

　　紧跟国际前沿，重点布局生物药领域。生物药是全球发展大趋势，全球市场规模已超 4000 亿美元。公司近几年重点发力生物药领域，完成对该领域的战略布局，苏州单抗生产基地已完工并处于可投产状态；首个生物药 19K 预计 2018Q1 获批生产即将多个在研品种紧跟国际最前沿，为改善产品结构公司在研产品紧跟国际最前沿，ACDs、PD-1、PD-L1、IL-17 等重磅品种均紧跟国际前沿技术，在国内进度均处于领先水平。

　　引进临床 I/II 期溶瘤病毒独家许可。2016 年 11 月恒瑞医药以不超过 1.02 亿美元（ 50 万美元首付款，不超过 1.015 亿美元里程碑款）获得 Oncolys BioPharma 研发的溶瘤腺病毒产品 Telomelysin（OBP-301）在中国大陆、香港、和澳门特别行政区的开发、生产及商业化的独家许可权。Telomelysin 是基因改造的腺病毒，在已经完成的针对多种实体瘤的 I 期临床中表现出良好的安全性和疗效，44%（7/16）的病人在 56 天时疾病无进展，其中一名黑色素瘤患者28天肿瘤体积缩小 33%，56 天缩小 56.7%。目前 Telomelysin 针对肝癌、食管癌和黑色素瘤的 I/II 期临床正在招募。Telomelysin 的引入进一步充实了恒瑞癌症免疫治疗研发管线，并为未来开展公司在研的其他免疫治疗（如 PD-1 抑制剂）药物与溶瘤病毒联用的临床研究奠定了基础。

　　盈利预测与投资建议

　　强烈看好未来中国医药产业创新的 10 年，坚定看好公司在医药科技股龙头地位。多个重磅品种近 3 年获批上市、放量；2019-2021 年，公司进入创新药爆发期，预计收入与业绩 3 年复合增速分别高达 30% 与 37%。我们预计公司 2018、2019 年 EPS 分别为 1.09元、1.42 元，对应 PE 分别为 62.20、48.04 倍。维持“买入”评级。

　　风险提示

　　新药获批进度或低于预期；药品销售或低于预期；药品降价风险。

　　6.2 天士力（600535）：中药巨头华丽转型创新药

　　天士力是一家以大健康产业为主线，以生物医药产业为核心，以健康产业和医疗康复、健康养生、健康管理为两翼的高科技国际化企业集团。公司持续通过“自主研发、合作研发、产品引进和投资市场优先许可权”的四位一体的研发创新模式引入创新产品，聚焦中国市场最大、增长最快的心脑血管、消化代谢、抗肿瘤等治疗领域，构筑了强大的开放研发平台，完成了以现代中药、生物药、化学药三大药协同发展的大生物医药产业格局的构建。

　　普佑克进入全国医保快速放量，未来峰值收入估计不低于 30 亿。普佑克是 1 类新药，溶栓疗效和安全性显著，是急性心肌梗死溶栓治疗的有效药物，在缺少介入治疗能力的基层医疗机构需求更大。我国每年新发心梗患者超过 80 万，如 50% 选择溶栓治疗、普佑克渗透率为 50%，按照单人治疗费用 1 万元（每人 10 只，每支中标价 1020 元左右）测算，心梗适应症的市场空间达到 20 亿。普佑克正在开展缺血性脑卒中和急性肺栓塞的新适应症临床试验，每年目标人群分别不低于 100 万和 80 万人，保守估计普佑克渗透率达到 10%，新适应症带来的市场空间不低于 18 万。未来终端市场空间不低于 38 亿元，对应出厂收入估计不低于 30 亿元。2016 年普佑克仅进入河北和上海医保，2017 年通过谈判进入国家医保目录，随着各省调整到位，将实现快速放量。

　　创新药管线逐步完善，新药有望陆续获批。公司持续加大药品研发投入，已从传统中药业务向生物药和化学药创新业务发展，布局了心血管、肿瘤、糖尿病等多个重大疾病领域，拥有20个1类新药在研，处在国内创新药企业第一梯队。公司重点布局的抗体、病毒载体、免疫检查点等领域都已有丰富的产品线，如安美木单抗、抗 CD47 单抗、抗 PCSK-9 单抗、长效 GLP-1 类似物、治疗性乙肝疫苗等重磅品种研发顺利，有望陆续获批。

　　引进 TRANSGENE 溶瘤病毒产品。2010 年 5 月 14 日天士力与法国 TRANSGENE 各自以现金方式出资 100 万元组建天士力创世杰（天津）生物制药有限公司，2012 年 7 月 26 日天士力以现金 4150 万元，TRANSGENE 以现金 2140 万元及该公司“针对 CFS-1R 的抗体”的知识产权价值相当于 2010 万元的方式对天士力创世杰公司进行增资，增资后双方持股比例仍为各自 50%。 2016 年 12 月，天士力以 1789 万元购买法国 TRANSGENE 痘病毒溶瘤病毒载体 TG6002 的知识产权。TG6002 是天士力创世杰最初在中国研发的四个品种之一，属于二代溶瘤病毒产品，是由 Transgene 开发的可通过静脉注射给药的敲除了 TK 和 RR 并表达 Fcu1 基因的牛痘病毒，Fcu1 可将无毒性的药物前体 flucytosine (5-FC)转化成有活性的化疗药 5-FU (5-fluorouracil)，与 5-FC 联用可使 5-FC 在肿瘤细胞中特异性转化成 5-FU，达到特异性杀伤肿瘤的作用。TG6002 在临床前试验中表现出很好的安全性和疗效，目前 Transgene 正在法国进行 TG6002 与 5-FC 联用的临床 I/II 期试验。

　　盈利预测与投资建议

　　预计 2018、2019 年 EPS 分别为 1.47 元、1.74 元，PE 分别为 17.6 倍、14.8 倍。维持“买入”评级。公司处在国内创新药第一梯队，参照创新药公司，给予公司 2018 年 40 倍 PE，对应目标价 58.80 元。

　　风险提示

　　产品销售或低于预期的风险；产品招标降价的风险；创新药研发进度或低于预期的风险

　　6.3安科生物（300009）：精准医疗龙头企业

　　安科生物是一家以生物医药产业为主的具有自主创新能力的国家级高新技术企业，长期致力于细胞工程、基因工程等生物技术产品的研究、开发和核心技术能力的构建。公司主要业务涵盖生物制品、现代中成药、化学合成药、多肽药物、核酸检测产品等产业领域，逐步落实精准医疗的发展战略，形成基因检测、靶向抗肿瘤药物开发、细胞免疫治疗技术等一系列精准医疗的全产业链布局。

　　生长激素高增长。生长激素占净利润比重超过 40%，18 年将迎来粉针新适应症和水针剂型获批的重大催化剂；

　　多个重磅药品进入 III 期和生产申报阶段，包括生长激素水针（生产申报阶段）、替诺福韦（生产申报阶段）、长效生长激素（III 期临床）、HER2 单抗（III 期临床）、角质细胞生长因子 -2（1 类新药，III 期临床）、CAR-T，将在未来 3 年陆续获批，保障业绩长期高速增长。

　　投资上海元宋生物，引进溶瘤病毒研发管线。2016 年，安科生物出资 3000 万元对上海元宋生物（原上海希元生物）增资，获得元宋生物 20% 股权，并拟出资 1000 万元受让元宋生物的重组人肿瘤靶向基因—病毒株(ZD55-IL-24)及其所有研究的技术资料及专利成果。元宋生物是由国内溶瘤病毒专家刘新恒院士创立的公司，公司目前有 20 多种插入不同外源治疗基因和癌症特异性启动子的 ZD55 系列溶瘤病毒品种。ZD55 是 E1b-55kD 区域被特异表达框替代的重组人 5 型腺病毒，可以方便插入外源治疗型基因。目前针对多种癌症、多种给药方式的 ZD55 系列产品均处于临床前研究阶段，其中 ZD55-IL-24 属于生物 1 类新药，已经中试生产。安科生物的投资有望推动 ZD55 系列产品的临床转化，丰富公司在肿瘤精准医疗领域的布局。

　　盈利预测与投资建议

　　预计 2018、2019 年 EPS 分别为 0.53 元、0.73 元，PE 分别为 34.8 倍、25.3 倍，维持“买入”评级。考虑到下半年公司重磅产品生长激素水针生产申报和 CAR-T 临床申报有望获批，参考国内创新药企业估值，给予 2018 年 65 倍 PE，目标价 34.45 元。

　　风险提示

　　生长激素收入增速或低于预期的风险；新产品获批进度或低于预期的风险；CAR-T 研发进度或低于预期的风险；市场估值波动风险。

　　6.4 乐普医疗（300003）：积极布局肿瘤免疫疗法的心血管龙头

　　目前公司已建立了围绕心血管防治的医疗器械、医药、医疗服务的心血管健康平台。近年来，为确保公司稳定、高速、可持续性发展，围绕培育和拓展新型医疗业态，公司进行了具有前瞻性的战略布局。参股投资的君实生物医药公司，其拥有 PCSK9 降脂生物新药、PD-1 肿瘤免疫治疗生物新药等多个生物创新药品种，其 PD-1 产品已申报注册生产。

　　参股溶瘤病毒公司，开发肿瘤免疫疗法。2018 年 1 月公司以每股 0.82 澳元，总计约 2963 万澳元参股澳洲 Viralytics 公司，拥有其 13.04% 股权，成为 Viralytics 第一大股东，引入其溶瘤病毒产品 CAVATAK。CAVATAK 是由 Viralytics 公司开发的可以瘤内注射和静脉注射两种给药方式的溶瘤病毒，其治疗晚期黑色素瘤的适应症于 2005 年获得FDA孤儿药认定。2018 年 2 月 22 日，出于对 Viralytics 发展的考虑，公司将持有 Viralytics 的全部股权以每股 1.75 澳元的价格出售给 Merck，并将与 Merck 公司保持沟通，争取未来在中国市场的合作可能，继续专注于开发免疫肿瘤学疗法，寻求其他合作机会。

　　盈利预测与投资建议

　　预计 2018、2019 年 EPS分别为 0.78 元、1.03 元，对应 PE 分别为 47.0 倍、35.6 倍，维持“买入”评级。

　　风险提示

　　产品销量或低于预期的风险、产品招标降价的风险、新产品获批进度或低于预期的风险。

　　6.5 李氏大药厂（0950.HK）：临床进展最快的国内溶瘤病毒企业

　　李氏大药厂是一家结合研究主导及市场导向的生物医药集团，致力于在中国开发、生产及推广专利医药产品。其产品涵盖心血管、皮肤医学、肿瘤学、妇科学、眼科学等多个不同领域，目前通过自主研发与购买引进在中国推出市场的产品共有 15 种，而其它处于不同开发阶段产品亦有超过五十种，多种在研产品进入研发收获期。

　　早期布局溶瘤病毒，已获批 III 期临床。早在 2009 年，李氏大药厂就与 Jennerex 合作，获得其溶瘤病毒 JX594（Pexa-Vec）在中国大陆、香港和澳门针对肝癌和其他癌种的独占许可。李氏大药厂支付 Jennerex 头款、里程碑款和上市销售后的特许权使用费。李氏大药厂参与 Jennerex 的全球性临床试验的实施，负担 III 期临床 15% 的费用。2014 年 Jennerex 被 Sillajen 收购，加速了 JX-594 的开发进程。2017 年 7 月，子公司兆科药业（合肥）有限公司主导的 JX-594 在中国联合 sorafenib 用于肝癌一线治疗的 III 期临床获 CFDA 批准。

　　7 附录

　　7.1 其他处于临床III期溶瘤病毒产品的联合用药情况

　　DNX-2401

　　DNX-2401 是由 DNAtrix 公司开发的腺病毒载体，主要用于脑部肿瘤的治疗，已经获得 FDA 与欧盟治疗恶性脑部肿瘤的孤儿药资格和 FDA 快速通道评审资格。目前 6 个在 Clinicaltrials 注册的临床试验中，有 3 个是药物联用的临床试验。2015 年，DNAtrix 与默沙东宣布开展 DNX-2401 与 Keytruda 联合用于复发性恶性胶质瘤患者的 II 期临床试验。

　　Toca 511

　　Toca 511 是 TocaGen（TOCA，NASDAQ）开发的逆转录病毒载体，可以编码前体药物（Toca FC, 5-FC）的活化酶（胞嘧啶脱氨酶），与 Toca-FC 联合用药可以特异性杀伤癌细胞。该疗法已获得 FDA 的孤儿药和突破性疗法认定，与 FDA 协商加速该疗法的临床试验，其一项治疗胶质瘤的 II 期临床试验已经进入 III 期。Toca511 目前 6 个在 Clinicaltrials 注册的临床试验中，有 4 个是药物联用的临床试验。

　　JX594（Pexa-Vec）

　　JX594（Pexa-Vec）最初是由 Jennerex 开发的经改造的牛痘病毒，目前 19 个在 Clinicaltrials 注册的临床试验中，有 8 个是药物联用的临床试验，2015年以后开展的联合用药临床试验都是与免疫检查点抑制剂的联合用药。

　　Reolysin

　　Reolysin 是 OncolyticsBiotech 公司开发的野生型 T3D reovirus（呼肠孤病毒），获得 FDA 和欧洲药品管理局授予的治疗胰腺癌的孤儿药资格。目前 25 个在 Clinicaltrials 注册的有效的临床试验中，有 19 个是药物联用的临床试验。在已经完成的与化疗药物联合用药中取得了良好的疗效。公司 2017 年公布的治疗晚期转移性乳腺癌的临床 II 期数据中，Reolysin 与紫杉醇(Paclitaxel)联合用药可以有效延长患者总生存期（从 10.4 个月延长到 17.4 个月），因此获得了 FDA 用于转移性乳腺癌治疗快速通道的指定。

　　ProsAtak（AdV-tk）

　　ProsAtak（AdV-tk）是 Advantagene 开发的插入胸苷激酶（Thymidine kinase, TK）的腺病毒, 除了单独的肿瘤杀伤作用外，公司还开发了基因介导的细胞毒性免疫疗法（Gene-mediatedcytotoxic immunotherapy，GMCI），AdV-tk 与前体药物更昔洛韦（Ganciclovir）一起用药，胸苷激酶将更昔洛韦降解为毒性的核酸类似物，起到杀伤肿瘤的作用。目前 13 个在 Clinicaltrials 注册的临床试验中，有 3 个是药物联用的临床试验。在 2018 年初发表的 GMCI 疗法与 PD-1 抑制剂联合用药的临床前试验中，联合用药可以显著提高小鼠的生存率（联用为 88%，单独分别为 30% 和 50%），目前公司正准备开展与免疫检查点抑制剂联合用药的临床试验。

　　7.2 其他几款在研静脉注射给药方式的溶瘤病毒产品

　　JX594（Pexa-Vec）

　　JX594（Pexa-Vec）最初是由 Jennerex 开发的经改造的牛痘病毒，后被 SillaJen 收购，其临床试验中进展最快的是针对肝癌的瘤内注射给药，处于 III 期临床阶段。公司也在尝试 JX-594 的静脉注射给药，其一项针对结直肠癌的静脉给药的I期临床试验（NCT01469611）显示出良好的安全性和一定的疗效（高剂量组有一定的疾病稳定率）。目前 3 项通过静脉注射给药的 JX-594 联合用药的 I/II 期临床试验正在开展。

　　CAVATAK（CVA21）

　　CAVATAK（CVA21）是由 Viralytics 公司开发的可以瘤内注射和静脉注射两种给药方式的溶瘤病毒，其治疗晚期黑色素瘤的适应症于 2005 年获得 FDA 孤儿药认定，Viralytics 在 2018 年 2 月被默沙东收购。CAVATAK（CVA21）目前已完成瘤内注射给药方式的 II 期临床，静脉给药方式也显示出良好的安全性和肿瘤感染效率，目前正在进行与免疫检查点抑制剂的 I/II 期临床试验。

　　MG1-MAGEA3

　　MG1-MAGEA3 是由 TurnstoneBiologics 开发的经改造的可以表达肿瘤特异性抗原的 Maraba 病毒，同时具有溶瘤病毒和肿瘤疫苗的作用。Ad-MG1-MAGEA3 与 PD-1 抑制剂的联合用药在小鼠体内表现出良好的抗肿瘤效果，罹患三阴乳腺癌的小鼠的治愈率高达 90％。Turnstone Biologic 已经与艾伯维达成全球合作开发协议，艾伯维将获得 Ad-MG1-MAGEA3 疗法项目的全球开发及商业化权益选择权。目前，Ad-MG1-MAGEA3 与 PD-1 抑制剂（Pembrolizumab）联用治疗非小细胞肺癌的临床 I/II 期试验正在进行。

　　GL-ONC1（GLV-1h68）

　　GL-ONC1（GLV-1h68）是由 Genelux 开发的可通过腹腔注射和静脉注射给药的溶瘤病毒，在已经完成静脉注射给药的 I 期临床试验中，显示出良好的安全性和疗效，与 radiation therapy 和顺铂（cisplatin）联用治疗晚期头颈癌的 1 年无疾病进展生存率是74.4%，2 年无疾病进展生存率是 64.1%；1 年总生存率是 84.6%，2 年总生存率是 69.2%。2 年的无疾病进展生存期要比头颈癌临床试验的历史记录（大约在 50%-60%）高了 5%-10% 左右。目前正在进行静脉注射给药的扩大性试验。

　　TG6002

　　TG6002 是由 Transgene 开发的可通过静脉注射给药的敲除了 TK 和 RR 并表达 Fcu1 基因的牛痘病毒，Fcu1 可将无毒性的药物前体 flucytosine (5-FC)转化成有活性的化疗药5-FU (5-fluorouracil)，与 5-FC 联用可使 5-FC 在肿瘤细胞中特异性转化成 5-FU，达到特异性杀伤肿瘤的作用。2016 年天士力与 Transgene 签署合作协议。TG6002 在临床前试验中表现出很好的安全性和疗效，目前与 5-FC 联用的临床I/II期试验正在进行。